Zur Regeneration iatrogener
Schleimhautschäden: Kepivance®

Unter einer Chemo- bzw. Radiotherapie erleiden bekanntlich die Epithelzellen der Mund- und Darmschleimhaut so wie alle rasch wachsenden Zellen massive Schäden. Die orale Mukositis beginnt für gewöhnlich 5 bis 7 Tagen nach der Strahlen- und/oder Chemotherapie und dauert annähernd 7 bis 14 Tage an. Sie tritt bei etwa 40% der onkologischen Standardtherapien und bei bis zu 70% der Knochenmarktransplantationen auf. Wird im Kopf- und Halsbereich bestrahlt, können es sogar 100% sein. Mit einer Mukositis stehen folgende Beschwerden in Verbindung:
Schmerzen in der Mundhöhle, im Kehlkopf und der Speiseröhre
Schwierigkeiten oder Unmöglichkeit zu schlucken bzw. zu sprechen
Infektneigung wegen des Zusammenbruches der Barrierefunktion der Schleimhaut
Übelkeit, Erbrechen und Durchfall
Ösophagus- und Magenblutungen
Dosisreduktion oder die Verkürzung der Chemotherapiezyklen gefährden den Erfolg der Krebsbehandlung und sind daher kein adäquater Ausweg. Nun gibt es erstmals einen nachweislich wirksamen medikamentösen Schutz der Schleimhaut, und daher wird dieses Spitalspräparat ausnahmsweise in den Tara-News vorgestellt.

Bisherige Behandlung
Die bisherige Behandlung umfasste eigentlich nur Begleitmaßnahmen zur Linderung der Symptome und Verhinderung von Komplikationen: Orale Kryotherapie, Antioxidantien (Glutamin, Vitamin E, ß-Carotin), Barrierebildner auf der Schleimhaut (»Sucralfat»), lokale Kortikosteroide, Lokalanästhetika, »Benzydamin« (Tantum®), Analgetika (Morphin, Fentanyl), Mundhygiene etc. Keine dieser Maßnahmen kann eine orale Mukositis verhindern, und auch an deren Wirksamkeit bestehen Zweifel. Zur einheitlichen Beurteilung der Schleimhautschädigung wurde von der WHO eine Toxizitätsskala entworfen, die vier Schweregrade aufweist (Tab.). Mit einem Vertreter aus der Gruppe der Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (dem Keratinozyten-Wachstums-Faktor) steht nun erstmals ein Medikament zur Verfügung, das Häufigkeit, Dauer und Schwere der oralen Mukositis in bisher nicht gekanntem Ausmaß bessert.

»Palifermin« (Kepivance®- Plv. z. Herst. Inj.Lsg)

Seit Dezember 2005 bereichert diese Innovation unseren Arzneischatz. Eine Packung Kepivance® mit sechs Durchstichflaschen kostet im AEP satte 5.310,– Euro.

Wirkstoff
»Palifermin« ist ein rekombinantes humanes Protein aus 140 Aminosäuren, das mittels DNA-Technologie in Escherichia coli hergestellt wird und die Wirksamkeit des endogenen Keratinozyten-Wachstums-Faktors (KGF) besitzt. Vom natürlichen Vorbild unterscheidet sich »Palifermin« durch das Fehlen der ersten 23 N-terminalen Aminosäuren. Dadurch verbessert sich seine Stabilität.

Wirkweise
Üblicher Weise dauert der Regenerationszyklus des Epithels in der Mundhöhle 7 bis 14 Tage, wobei eine Chemotherapie bzw. Bestrahlung die Regenerationsfähigkeit durch Mitosehemmung mindert. Der epidermale Wachstumsfaktor „Palifermin“ verfügt über die gleiche hohe Spezifität wie sein natürliches Vorbild und bewirkt über eine spezifische Bindung an Oberflächenrezeptoren der Epithelzellen
n Zellproliferation, Verdickung der Epithelschicht und verstärkte zytoprotektive Aktivität
Verringerung von DNA-Schäden
Steigerung der zellulären Antioxidantienproduktion
Senkung des Spiegels proinflammatorischer Zytokine
Reduktion der Apoptose (»Zellselbstmord«)
und damit eine beschleunigte Gewebe-Reepithelisierung, Wundheilung und Schmerzreduktion.

Pharmakokinetik und Dosierung
Nach i.v.-Gabe sinken die Plasmaspiegel in den ersten 30 Minuten um 98%, bilden danach 1 bis 4 Std. lang ein Plateau und klingen schließlich sukzessive ab. Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit beträgt annähernd 4,9 Stunden, wobei der pharmakologische Effekt noch nach 48 Stunden und im kleineren Ausmaß sogar nach 72 Std. messbar ist. Auffällig ist die große Schwankungsbreite (bis zu 69%) der Verteilungs- und Clearence-Daten von »Palifermin«. Man vermutet als Ursache eine patientenindividuelle unterschiedliche Dichte an Keratinozyten-Wachstums-Faktor-Rezeptoren auf den Epithelzellen, die sich im unterschiedlichen »Verbrauch« von »Palifermin« niederschlägt.

Dosierung: wegen der schlechten lokalen Verträglichkeit einer s.c.-Gabe sollte Kepivance® nur infundiert werden. Die tägliche Einzeldosis beträgt 60µg/kg. Sie wird an drei Tagen vor und drei Tagen nach einer zytotoxischen Chemotherapie zum Schutz der Mukosa verabreicht. Das Zeitfenster (siehe Dosierungsschema) zur Chemotherapie sollte 24 bis 48 Stunden betragen, weil sonst die orale Mukositis verstärkt statt abgeschwächt wird.
Indikation: Zur Minderung der Häufigkeit, Dauer und Schwere der oralen Mukositis bei Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen im Zusammenhang mit der Vorbereitung zur autologen hämatopoetischen Stammzellentransplantation.
In einer randomisierten doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-3-Studie mit Patienten vor/nach einer Stammzellentransplantation (Spielberg) betrug die mittlere Mukositis-Dauer bei Kepivance® nur 6 Tage, bei Placebo 9 Tage! An Grad 4-Mukositis litten 62% der Patienten in der Placebo-Gruppe, aber nur 20% in der Kepivance®-Gruppe (p<0,001; siehe Grafik oben). Das spiegelt sich auch in der Notwendigkeit einer ausschließlich parenteralen Ernährung (Kepivance® 31%/Placebo 55%; p<0,001) wieder.

Sicherheit
Kepivance® ist prinzipiell gut verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen betrafen Hautausschlag, Fieber, Juckreiz, Hautrötung, Geschmacksirritationen sowie Mund- und Rachenanschwellungen. Zum jetzigen Zeitpunkt müssen die langfristigen Auswirkungen einer Kepivance®-Behandlung mangels Daten noch offen bleiben.

Verwendete Grundlagen
Austria-Codex Fachionformation Kepivance®
Product Monograph Kepivance®; Amgen Europe (2005)
Europäischer Beurteilungsbericht (EPAR) zu Kepivance®
»R. Spielberg et al. »Palifermin for oral Mucositis after intensive theraphy for hematologic cancers« N Engl J Med 351; 25, 2590 – 98

Vorgestellte Präparate 2006
Xolair® Omalizumab 4
Topamax® Topiramat 1
Aptivus® Tipronavir 2
Inegy® Simvastatin+Ezetimib 3

Kassenzugehörigkeiten Stand 1.1.2006:
No-Box Red-Box Yellow-Box Green-Box
Aktueller geänderter Kassenstatus: farblose Zeile